心肌食物钎维化是诸多心肌患病欠佳愈后的重中之重关键环节，现下由于缺乏一直涉及成食物钎维生殖细胞的文字特效改善。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这不仅探求了心肌黏胶纤维化的全新升级发病率机能，还会发现一款已新批用量的新应用，为这一项困局有了冲刺性彻底解决设计。

分析结论

01、管理处靶点

SNO-PKM2在心肌玻璃纤维化中特女性朋友偏高

研究通过S-亚硝基化装饰胆固醇质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表示于CFs、心肌细胞系中未查测到，作为管理处研究分析的对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，声明NO是修饰语语来自。一种看见第三次制定SNO-PKM2是心肌仟维化的特女性朋友修饰语语蛋清，为体制学习定位内在靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏病玻璃纤维化全过程中增加

02、淡化位点

Cys49和Cys326是重要的的功能位点

在色谱仪色谱-关联质谱了解，精准扶贫判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制重要的位点。实用功能证实界面显示，沉默无言内源性PKM2后，在呈现爱Cys49/326S双转变体（MUT）可仍然限制AngII引导的SNO-PKM2增高，并限制CFs激活开通象征物α-SMA呈现爱，且不会影响基线环境下PKM2的四聚化和酶活性酶类。

图2 PKM2的S-亚硝基化的发生在Cys49/326位点

03能力相互作用

SNO-PKM2克制PKM2几丁质酶驱使CFs更改密码

空间结构设计设计概述表明Cys49和Cys326设在PKM2催化氧化空间结构设计设计域，呈现后之间有效降低PKM2酶生物，毁掉其高生物四聚体空间结构设计设计（双突变性体可恢愎）。的系统上，SNO-PKM2确认遏制PKM2，出现糖酵解阻碍、磷酸戊糖前提条件刺激的消化吸收重程序编写，与此同时会造成线粒体耗氧率有效降低、ROS提升、膜电势差丟失，结果英文促进改革CFs增值及向肌成玻璃纤维上皮细胞分裂。心衰人心肌机构中PK酶生物特殊高于供体，核实了某些的系统变动。

图3 SNO-PKM2有利于促进小心肝成氯纶组织向肌成氯纶组织分裂

04、原子新机制

GSN依赖于路经win7驱动线粒体过多分列

凭借免疫力共奠定相根据起来质谱分析一下，选择出与PKM2之间帮助的凝溶胶血清（GSN）为体系化上游原子。实验英文验证，AngII促使后，PKM2与GSN相根据起来衰弱，GSN与能量有关的血清1（DRP1）相根据起来加强。原则上，SNO-PKM2凭借调低PKM2四聚化，发出GSN，提高网站DRP1-S616位点磷碱化及线粒体运送，造成线粒体无限裂开，结果是修改密码CFs。敲低GSN或克制CaMKII可传导该阶段，不可逆转纤维板化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依赖症性原则介导DRP1的线粒体转位

5、身体内检验

PKM2敲除病况玻纤化，突变率体可救活

搭配CFs特喜欢的人PKM2能力性敲除（cKO）小鼠，TAC介入手治疗后挖掘：cKO小鼠心理收縮/舒张实用功能下降（EF、FS消减，E/E’变高），心肌肥大、胶原基性岩明显提高，表明CFs中PKM2短缺越来越重化学纤维化。向cKO小鼠转染SNO预防型PKM2双基因变异体后，上述内容方面的问题表型均明显反转，而转染野生植物型PKM2无该功能，并且心肌团队中SNO-PKM2级别、线粒体裂开的情况恢复过来日常。

图5 SNO-PKM2可引导TAC小鼠发现心室肥大和心室棉纤维化

06、根治发展潜力

mitapivat标准容量忽略性解决弹性纤维化

身体测试凸显，mitapivat药量反能力性变高PKM2活性氧，大幅度降低仟维化圆形标志物表答；身上测试中，TAC小鼠给以mitapivat（10/50mg/kg，每日任务十次）后，心血管用途、心肌肥大及仟维化均显著性持续改善（P<0.0001），高药量会令EF、FS近乎正常情况水准。另外，mitapivat兼有避免（TAC后完毕给药）和诊疗（TAC后2周给药）能力，且无显著肝肺肾副能力。

图6 mitapivat预除理减小了TAC诱惑的心肌纤维棉化和精力衰退

内容个人总结

本探索立即体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌玻纤化”的详尽管理机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应修饰语，经由缓和其可溶性与四聚化、不干扰GSN之间的功效，安装驱动DRP1介导的线粒体过于裂开，从而提高CFs。PKM2提高剂（更是要格外重视是mitapivat）可传导某病理径路，有效地缓减玻纤化。mitapivat已获准诊疗软件应用，平安性了解，有希望如何快速加快推进至心肌玻纤化诊疗探索，为这个或缺靶向疗法治疗方法的常见疾病提供了新机制。

拜谱工作小结

该调查首度表明SNO-PKM2（Cys49/326位点）根据GSN-DRP1径路驱动器线粒体优化分裂主义，结果是激话卡心肌成弹性弹性合成纤维组织发生心肌弹性弹性合成纤维化；FDA获准类药物mitapivat可根据激话卡PKM2抑制该径路，为心肌弹性弹性合成纤维化可以提供新医治思路。

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基准文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.